样本量计算教程：非劣效性检验+连续变量

临床研究常见的假设检验有差异性检验、非劣效性检验、等效性检验和优效性检验。以安慰剂为对照的RCT被视为药物开发的金标准，这类研究的假设检验通常是差异性检验。然而，如果已经有了疗效肯定的药物，仍用安慰剂作对照，会存在伦理风险。

随着有效药物的大量出现，有突破性疗效的药物越来越少，因此在阳性对照试验中，更多的情形是探索新药与标准药物的疗效是否相当，并不一定必须超过标准药物，这种临床试验即非劣效性试验(non-inferiority trail) ^[1]。

假设新药A与现有治疗药物B药的疗效基本相当，但是A药的给药方式更加方便、耐受性也更好，此时就可以设计成非劣效性试验（即A药的疗效不差于B药）。遗憾的是，许多非劣性临床试验，仍按照安慰剂对照的差异性试验来设计，导致非劣性试验的样本量估计、统计推断方法应用不够合理。今天，我们就来看看，非劣效性检验的样本量时如何估计的。

1、问题与数据

某研究者拟开展一项非劣效设计的随机对照试验，探讨某降压新药A的降压效果是否不差于标准药物B。根据以往的文献资料，标准药物B可降低舒张压(DBP)约(13.0±6.0) mmHg。假设使用新药A的研究对象，DBP降低的标准差也为6.0 mmHg，取非劣效性界值(δ)为2 mmHg。设α=0.025(单侧)，把握度(1-β)=0.8，两组研究对象数量相等，则需要多少样本量？

2、对问题的分析

估算非劣效性试验的样本量时，首先应当拟定拟定检验水准α和检验效能1-β。一般情况下非劣效性试验的假设检验是单侧的，我们可选取α=0.025（单测），1-β可取0.8。

此外，本研究的研究结局是连续变量，还需要根据既往文献或预试验的结果，给定三个参数：1）对照组研究结局的均数和标准差；2）干预组研究结局的标准差；3）非劣效性界值δ。

非劣效性界值δ的大小应该由临床专家来确定，一般是从专业角度反复论证并结合研究本身得到，切不可随意决定。

有学者对δ提供了可供参考的建议标准，如血压可取5 mmHg，胆固醇可取0.52 mmol/L (20 mg/dl)，白细胞可取500个/mm³等。当δ难以确定时，可酌情取1/5-1/2个标准差或对照组均数的1/10-1/5。对两组率而言，有人建议δ最大不应超过对照组样本率的1/ 5。δ也不能过小，否则，所需的样本含量可能会太大而不切实际 ^[2]。

3、PASS软件计算样本量方法

1) 选择Means → Two Independent Means → Non-Inferiority → Non-Inferiority Tests for Two Means [Differences]

 (或者选择Non-Inferiority → Means →Non-Inferiority Tests for Two Means [Differences]，两者是一样的)

2) 如下图填写相对应的参数后，点击Run

4、结果解读

PASS软件给出了样本量计算的结果，试验组和对照组各需要143例研究对象。

由于我们在前面选择了High Means Are: Better，所以软件自动把非劣效性界值（Non-Inferiority Margin, NIM）取了负数。但是在填写参数的界面中，NIM必须是正值。同时注意到，研究的H0：Diff<=-NIM; H1:Diff>-NIM表示，研究的原假设是试验组与对照组效应值之差≤-2。

5、撰写结论

本研究为非劣效设计的随机对照试验，拟探讨某降压新药A的降压效果是否不差于标准药物B。根据以往的文献资料，标准药物B可降低舒张压(DBP)约(13.0±6.0) mmHg。假设使用新药A的研究对象，DBP降低的标准差也为6.0 mmHg，取非劣效性界值(δ)为2 mmHg。设α=0.025(单侧)，把握度(1-β) = 0.8，两组研究对象数量相等，利用PASS 11软件计算得到试验组和对照组的样本量N1=N2=143例。

参考文献

1. 中华流行病学杂志. 2007; 28: 821-5.

2. 中国新药杂志. 2003; 12: 371-6.

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